使網路閱讀成為最高樂趣。

晚期肺癌患者何去何從?免疫治療或許是一條明路


--由醫學界呼吸頻道發表于健康不想錯過每日推送?戳上方藍字「醫學界呼吸頻道」關注我們並點擊右上角「···」菜單,選擇「設為星標」報導專家|中國醫學科學院、北京協和醫院呼吸科張力教授...

- 2018年12月28日03時35分
- 健康文摘 / health

2018-12-27 由 醫學界呼吸頻道 發表于健康

不想錯過每日推送?

戳上方藍字「醫學界呼吸頻道」關注我們

並點擊右上角「···」菜單,選擇「設為星標」


報導專家|中國醫學科學院、北京協和醫院呼吸科 張力教授

整理|Escuchar

來源|醫學界呼吸頻道

肺癌是中國乃至全球範圍內發病率及病死率最高的惡性腫瘤,其中非小細胞肺癌占肺癌總數的80-85%,鱗癌約占30%,許多患者在初次就診時已屬晚期。晚期非小細胞肺癌的治療手段主要包括:化學治療、放射治療、靶向藥物治療、免疫治療。免疫治療作為新興學科,近10年迅猛發展,不少藥物已經成為臨床上的一二線藥物。

一直以來,晚期癌症高效而低毒副作用的治療方式,是許多醫療人士都在努力追尋的目標,免疫治療似乎是目前最接近的答案。近年來,國內外免疫治療發展迅猛,許多藥物已應用於多種惡性腫瘤治療,肺癌也位列其中。那麼晚期肺癌的免疫治療效果與近期研究進展究竟如何呢?


廈門召開的第十四屆國際呼吸病論壇/2018 ISRD-ATS聯合會上,來自北京協和醫院呼吸科的張力教授就「晚期肺癌的一線免疫治療」這一主題做了精彩分享。

肺癌免疫治療如何一路走來?

近20年來,非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)的診治發展迅速。從1998年開始規範化療到2009年實行的個體化化療,緊接著靶向治療藥物也逐漸走向臨床一線。而NSCLC的免疫治療從2015年才開始起步。

一.2015年,美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准納武利尤單抗作為NSCLC的二線治療;批准帕博利珠單抗二線治療程序性死亡蛋白1配體(Programmed death-ligand 1,PD-L1)高表達的NSCLC;

二.2016年,FDA批准Atezolizumab(阿特朱單抗)二線治療NSCLC及帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達NSCLC;

三.2018年,FDA批准Durvalumab(德瓦魯單抗)用於III期NSCLC放化療後的鞏固治療。

圖1:晚期NSCLC藥物治療的發展過程<1-3>

圖2:免疫治療的III期臨床研究<4-7>

免疫治療能否成為臨床一線治療?

免疫治療起初作為二線治療使許多患者受益,但是學者們並不滿足於此,開展了更多的研究,探索免疫治療從二線走向一線的途徑,所以免疫治療作為一線治療的效果評價勢在必行。

研究一:KEYNOTE-001初步確定了帕博利珠單抗對NSCLC的一線療效和適應人群。提示隨PD-L1表達的提高,患者的客觀緩解率(Objective Response Rate,ORR)、無進展生存率(Progression-Free Survival,PFS)、總生存率(Overall

Survival,OS)均升高。

表1:帕博利珠單抗作為免疫治療一線用藥的療效和後線的比較

表2:PD-L1表達水平與對應的ORR比值<8>

研究二:KEYNOTE-024進行了帕博利珠單抗(Pembrolizumab,PEM)和化療作為一線治療的比較。而KEYNOTE-042提示PD-L1的表達量和單抗的治療效果有一定的關係。PD-L1的腫瘤比例評分(Tumor Proportion Score,TPS)為1-49%的患者中,帕博利珠單抗與化療的OS

HR相比僅僅下降了8%;而TPS≥50%,OS HR下降了31%。

圖3:PEM和化療的比較<9-11>

上述研究針對帕博利珠單抗,以PD-L1的TPS作為分層依據,但是PD-L1作為生物標誌物有一定局限性,包括<12-15>:

1. PD-L1表達陰性亦可獲益;

2. PD-L1檢測方法有差異;

3. 腫瘤內部PD-L1表達異質性;

4. PD-L1表達不同瘤種的變化。

事實上,與其他瘤種相比,免疫檢查點抑制劑單藥在NSCLC中的療效並不突出。

圖4:預測的各種腫瘤的免疫治療估計效果:OS值<16>

KEYNOTE-042研究中顯示1653例可評估PD-L1狀態的患者中,500例(30.2%)為PD-L1 TPS≥50%。研究顯示,相比驅動基因(EGFR/ALK等)而言PD-L1並不是一個很精準的「靶點」。

免疫治療遇上「混搭風」

既然目前的免疫檢查點抑制劑單藥治療效果有限,那麼我們就需要思考如何增強其治療效果,聯合治療無疑是第一選擇。

圖5:擴大免疫治療獲益的途徑<17>

腫瘤微環境和免疫學提示,可將腫瘤分為3種免疫表型:

1. 免疫沙漠型(重點在於產生/釋放/傳遞抗原——化療);

2. 免疫排除型(重點重點在於促T細胞進入腫瘤——抗血管生成治療);

3. 免疫炎症型(重點在於激活T細胞——抗PD-L1)。

而這三種免疫表型就是免疫聯合治療的基礎。

圖6:3種不同免疫表型的腫瘤的治療基礎<18-21>

圖7:抗PD-(L)1為基礎的聯合治療臨床研究一覽

免疫治療聯合化療

多項研究顯示,PD-L1低表達患者聯合化療能顯著獲益,且聯合治療較單藥普遍提高了患者獲益程度。

圖8、9:一線免疫聯合化療顯著提高ORR、FPS、OS<22-25>

研究三:KEYNOTE-189(針對非鱗狀細胞NSCLC,無EGFR、ALK突變)

圖9.5:研究發表在新英格蘭

圖10、11:帕博利珠單抗聯合化療與單純化療相比PFS的變化

圖12、13:帕博利珠單抗聯合化療與單純化療相比OS的變化


研究顯示帕博利珠單抗和化療的聯合治療顯著延長了PFS及OS<26>。在TPS<1%患者中,聯合治療相比於單純化療的OS HR下降了41%;TPS位於1-49%患者中,下降了45%;TPS≥50%患者中,下降了58%。

研究四:KEYNOTE-407(針對鱗狀細胞NSCLC)

圖14、15:帕博利珠單抗聯合化療與單純化療相比PFS、OS的變化

帕博利珠單抗聯合化療相比單純化療顯著延長了PFS、OS;PD-L1表達<50%鱗癌患者亦能從聯合治療中獲益<27>。

免疫治療聯合抗血管生成治療

血管內皮生長因子有調控T細胞、解除免疫抑制的腫瘤微環境的作用。抗血管生成治療能夠使血管正常化,重塑腫瘤微環境。因此理論上抗血管生成治療對腫瘤治療有一定的作用。

研究六:IMpower150研究提示<28>:

1. Atezolizumab聯合卡珀、紫杉醇、貝伐珠單抗處理組的無進展生存時間為8.3 m;

2. 無Atezolizumab處理的無進展生存時間為6.8 m;

3. 無論PD-L1表達情況及驅動基因突變情況如何,免疫治療聯合抗血管生成治療均帶來PFS延長。

也正是以上免疫聯合治療的相關研究,推動了免疫聯合治療走向一線應用:

圖16-18:2018年NCCN非小細胞肺癌指南推薦的免疫聯合治療<29>

免疫治療藥物聯合治療

研究八:

圖19:研究發表在新英格蘭

CheckMate227研究證實納武利尤單抗聯合易普利單抗的PFS較化療組高,且腫瘤基因突變負荷(Tumor Mutation Burden,TMB)更高的患者獲得更大獲益<30>。

最後,張教授提到,目前很多免疫聯合治療還在研究早期,大多是樣本量小、隨訪時間短的研究。我們仍然需要大型、長周期的隊列研究,以優化聯合方案、改善療效、減少不良事件,從而找到最佳聯合方案。

「ISRD-ATS」是由國際呼吸病學會主辦的第十四屆國際呼吸病學會(International Symposium on Respiratory Diseases,ISRD)和美國胸科學會(American Thoracic Society,ATS)聯合會議

2018年11月15日-18日, 「ISRD-ATS 2018」暨中國肺癌防治聯盟肺癌高峰論壇在廈門召開。來自復旦大學附屬中山醫院、任亞太呼吸學會第三號領導和中國肺癌防治聯盟主席的白春學教授擔任主席。

此次大會內容豐富,學習班陣容強大, 「新視野,新理論,新技術,新指南」的四新報告受到與會專家一致肯定和好評。
大會就肺癌的早期診斷、慢阻肺的診治、醫療AI和醫療物聯網等方面展開了熱烈的討論和交流,匯聚海內外眾多專家,為大家帶來了一場饕餮學術盛宴!

▼▼▼▼▼

2019年 ISRD-ATS

主辦單位:ISRD,中國健康促進基金會。

承辦單位:復旦大學附屬中山醫院呼吸科。

協辦單位:上海市呼吸病研究所,復旦大學呼吸病研究所,中國肺癌防治聯盟,中國非公立醫療機構協會物聯網醫療分會,Clinical eHealth雜誌等。


熱門內容

友善連結



八方快聞是一個網路文摘網站,在浩瀚的網海中摘選即時的、優質的、知識的及趣味性的網路文章給大家欣賞,八方快聞努力做到讓每一個人,能夠使用所有裝置在不同時間地點,都能夠輕鬆享受數位時代的閱讀樂趣。