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Nature新證據!「神藥」二甲雙胍或可對抗「最壞」乳腺癌


生物探索三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中「最難治療」的一種類型,在年輕女性中更為常見。之所以稱為「三陰」,是因為乳腺癌常規的個主要治療靶點——雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長...

- 2019年3月15日14時31分
- 科學文摘 / 生物探索

生物探索

三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中「最難治療」的一種類型,在年輕女性中更為常見。之所以稱為「三陰」,是因為乳腺癌常規的3個主要治療靶點——雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2(HER-2)——均為陰性。所以三陰性乳腺癌缺乏有效的靶向藥,多數患者只能依靠化療,且療效不佳,容易復發和轉移。

3月9日,這一空白被打破:FDA批准PD-L1抗體Tecentriq與Abraxane(白蛋白紫杉醇)聯合使用,作為三陰性乳腺癌的一線治療方案。Tecentriq也成為第一款用於治療三陰性乳腺癌的免疫藥物。


除了PD-L1,還有一款耳熟能詳的藥物在乳腺癌領域展露出潛力,它就是「神藥」二甲雙胍(Metformin),一款治療糖尿病的主流藥物。

3月6日,這一最新研究成果刊登在《Nature》期刊:來自芝加哥大學癌症研究所的Marsha Rosner教授帶領團隊以小鼠為模型,證實「二甲雙胍+血紅素」 可抑制三陰性乳腺癌腫瘤生長。

長款「老」藥首次聯合

二甲雙胍發現於1922年,自1957年以來一直應用於2型糖尿病治療,負責減少肝臟的葡萄糖產生並增加胰島素敏感性。2016年,二甲雙胍被評選為美國第四大處方藥。近幾年的研究顯示,二甲雙胍有直接抗癌的潛能,可以抑制腫瘤細胞的增殖。

相比於二甲雙胍,血紅素(heme)更「老」——1853年科學家們首次從血液中結晶出血紅素,現被用於治療血紅素合成缺陷(這一缺陷會引發卟啉症) 。

在這項新研究中,科學家們首次將這兩款老藥聯合使用。「我們闡明了一種新的機制。」 Marsha Rosner表示道。


聯合抑制三陰性乳腺癌

在最新研究中,科學家們發現,血紅素的主要抗癌靶點是轉錄因子BACH1。

BACH1通常在三陰性乳腺癌中高度表達,並且是癌症轉移所必須的。這一蛋白會靶向線粒體代謝。它通過與特定DNA序列結合來控制遺傳信息的轉錄速率(從DNA到信使RNA),進而抑制線粒體電子傳遞鏈基因的轉錄。

當BACH1高表達時,細胞會失去能源供給。更重要的是,研究證實BACH1蛋白並非「必不可少」,所以通過藥物抑制它,不會造成明顯的副作用。

所以,研究人員推測,利用血紅素處理癌細胞後,BACH1表達量會減少,進而導致缺失BACH1的癌細胞改變代謝途徑。這一改變,有利於二甲雙胍發揮「抗癌作用」(抑制癌細胞的線粒體呼吸)。

小鼠試驗證實了這一推測:當血紅素和二甲雙胍聯合使用,能夠顯著抑制小鼠體內腫瘤的生長。

這表明,添加血紅素,可以增加癌症對於二甲雙胍的敏感性。「研究結果強調,BACH1是線粒體代謝的關鍵調節因子,也是三陰性乳腺癌響應二甲雙胍治療的決定性因素。」 Marsha Rosner解釋道。

考慮到BACH1除了三陰性乳腺癌之外,還在肺癌、腎癌、子宮癌、攝護腺癌等多種癌症中表達,所以研究團隊認為,這一抗癌策略有望在更多的癌種中發揮潛能。


責編:探索君

End

參考資料:

1)Old drugs bring new hope to a cancer that lacks precision therapy

2)Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism

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